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Los peptidos GCRA de la presente invencion son biciclos [4,12; 7,15]. En algunos peptidos GCRA uno o ambos miembros de una o ambas parejas de residuos Diabetes gtcbio que normalmente forman un enlace diabetes gtcbio, se pueden sustituir por homocistema, penicilamina, 3-mercaptoprolina Kolodziej y col.

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Los peptidos GCRA pueden tener uno o varios enlaces polipeptidicos convencionales sustituidos por un enlace alternativo. Dichas sustituciones pueden aumentar la diabetes gtcbio del polipeptido. Por ejemplo, la sustitucion del enlace polipeptfdico entre un residuo amino terminal y diabetes gtcbio residuo aromatico por ejemplo, Tyr, Phe, Trp por un enlace alternativo, puede reducir la escision con carboxipeptidasas y puede aumentar la semivida en el tracto digestivo.

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Los peptidos GCRA se pueden modificar empleando modificaciones diabetes gtcbio. Las modificaciones pueden tener lugar en el extremo amino N-carboxi C- terminal, internamente, o una combinacion de cualquiera de las precedentes.

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En un aspecto descrito en la presente memoria, puede diabetes gtcbio mas de un tipo de modificacion en el polipeptido. Las modificaciones incluyen pero no se limitan a: acetilacion, amidacion, biotinilacion, cinamoilacion, farnesilacion, formilacion, miristoilacion, palmitoilacion, fosforilacion Ser, Tyr o Threstearoilacion, succinilacion, sulfuracion y ciclacion a traves de diabetes gtcbio disulfuro o ciclacion de amiday modificacion por Cys3 o Cys5.

Los peptidos Diabetes gtcbio descritos en este documento tambien pueden conjugarse, por ejemplo, con polietilenglicol PEG ; grupos alquilo por ejemplo, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C20 ; radicales de acidos grasos; combinaciones de PEG, grupos alquilo y radicales de acidos grasos vease, el documento de patente US 6.

La adicion de PEG y otros polfmeros que se pueden utilizar para modificar los polipeptidos de la invencion se describen en el documento Diabetes gtcbio seccion IX. Tambien se describen peptidos que son biologica o funcionalmente equivalentes de los peptidos descritos en la presente memoria.

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Los peptidos GCRA tambien pueden incluir derivados de peptidos GCRA que estan destinados a incluir formas hfbridas y modificadas de los peptidos GCRA, en las que ciertos aminoacidos se diabetes gtcbio delecionado o sustituido, y modificaciones tales como en las que uno o varios aminoacidos se han cambiado a un aminoacido modificado o un aminoacido inusual y modificaciones tales como la glicosilacion, siempre que la forma modificada conserve la actividad biologica de los peptidos GCRA.

Por diabetes gtcbio de la actividad biologica, se entiende que el peptido GCRA induce la apoptosis o el GMPc, aunque no necesariamente con el mismo nivel de potencia que la de un peptido GCRA de origen natural identificado. Las variantes preferidas son aquellas que tienen sustituciones conservadoras de aminoacidos, realizadas en uno o varios residuos de aminoacidos no esenciales previstos.

Familias de residuos de aminoacidos que tienen cadenas laterales similares han sido definidas en la tecnica. Estas familias incluyen diabetes gtcbio con cadenas laterales diabetes sintomas de diagnosticador de por ejemplo, diabetes gtcbio, arginina, histidinacadenas diabetes gtcbio acidas por ejemplo, acido aspartico, diabetes gtcbio glutamicocadenas laterales no cargadas polares por ejemplo, glicina, asparagina, glutamina, serina, treonina, tirosina, cistemacadenas laterales no polares por ejemplo, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina, triptofanocadenas laterales beta-ramificadas por ejemplo, treonina, valina, isoleucina y cadenas laterales aromaticas por ejemplo, tirosina, fenilalanina, triptofano, histidina.

Asf, un residuo de diabetes gtcbio no esencial previsto en un polipeptido GCRA, se reemplaza con otro residuo de aminoacido de la misma familia de cadena lateral.

Alternativamente, en otra realizacion, se pueden introducir mutaciones al azar a lo largo de toda o de parte de una secuencia que codifica GCRA, tal como por mutagenesis de saturacion, y los mutantes resultantes se pueden escrutar para identificar mutantes que conservan la actividad.

Tambien se incluye dentro del significado de sustancialmente homologo, a cualquier peptido GCRA que se puede aislar diabetes gtcbio virtud de la reactividad cruzada con anticuerpos del peptido GCRA.

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Los peptidos GCRA se preparan facilmente empleando tecnicas modernas diabetes gtcbio clonacion, o se pueden sintetizar por metodos en estado solido o por mutagenesis dirigida al sitio.

Un peptido GCRA puede incluir las formas dominantes negativas de un polipeptido.

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La smtesis qmmica generalmente se puede realizar usando tecnicas de smtesis de peptidos convencionales en fase de solucion o en fase solida, en donde se produce un enlace peptidico a traves de la condensacion directa del grupo amino de un aminoacido con el grupo carboxilo del otro aminoacido, con la eliminacion de una molecula de agua. La smtesis de enlaces peptidicos por condensacion directa, tal y como se ha formulado anteriormente, requiere la supresion del caracter reactivo del grupo amino del primer aminoacido y del grupo carboxilo del segundo aminoacido.

Los sustituyentes de enmascaramiento deben permitir una facil eliminacion de los mismos, sin inducir la diabetes gtcbio de la molecula peptfdica labil. Diabetes gtcbio la smtesis en fase de solucion, diabetes gtcbio puede utilizar una amplia variedad de metodos de acoplamiento y grupos protectores vease, Gross diabetes gtcbio Meienhofer, eds.

Ademas, es posible la purificacion intermedia y la escala lineal. Los expertos normales en la tecnica apreciaran diabetes gtcbio la smtesis en solucion requiere la consideracion de grupos protectores de la cadena principal y de cadenas laterales y el metodo de activacion. Ademas, es necesaria una seleccion cuidadosa del segmento para minimizar la racemizacion durante la condensacion del segmento.

Las consideraciones de la solubilidad son tambien un factor. La smtesis de peptidos diabetes gtcbio fase solida usa un polfmero insoluble como soporte durante la smtesis source. La cadena peptfdica sujeta con el polfmero, permite el uso de una simple etapa de lavado y de filtracion, en lugar de purificaciones laboriosas en diabetes gtcbio intermedias.

La smtesis de peptidos en fase solida se puede realizar generalmente de acuerdo con el metodo diabetes gtcbio Merrifield y col. La smtesis de peptidos en fase solida utiliza una estrategia ya sea de Boc o Fmoc, que son bien conocidas en la tecnica. Los expertos normales en la tecnica reconoceran que, en la smtesis en diabetes gtcbio solida, las click de desproteccion y acoplamiento deben completarse y los grupos de bloqueo diabetes gtcbio la cadena lateral deben ser estables a lo largo de la smtesis.

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Ademas, la smtesis en fase solida es generalmente la mas apropiada cuando los peptidos se deben preparar a pequena diabetes gtcbio. La acetilacion del extremo N-terminal se puede conseguir haciendo reaccionar el peptido final con antndrido acetico, antes de la diabetes gtcbio desde la resina.

La C-amidacion se lleva a cabo usando una resina apropiada tal como una resina de metilbenzhidrilamina usando la tecnologfa Boc.

Alternativamente, los peptidos GCRA diabetes gtcbio producen por tecnicas de clonacion modernas.

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Asf, la secuencia que codifica el polipeptido puede incluir la presecuencia y la prosecuencia, por ejemplo, de un polipeptido ST bacteriano diabetes gtcbio origen natural. Diabetes gtcbio polipeptido maduro secretado, se puede purificar a partir del medio de cultivo.

La secuencia que codifica un peptido GCRA descrita en esta memoria se puede insertar en un vector capaz de suministrar y mantener la molecula de acido nucleico en una celula bacteriana.

El acido nucleico del vector puede ser ADN bacteriano o de bacteriofago, tal como diabetes gtcbio bacteriofago lambda o M13 y derivados de los mismos.

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La construccion de un vector que contiene un acido nucleico descrito en esta memoria, se puede seguir mediante la transformacion de una celula hospedadora tal como una bacteria. Los hospedadores bacterianos adecuados incluyen, pero diabetes gtcbio estan limitados a, E.

La estructura artificial genetica tambien incluye, ademas de la molecula de acido nucleico codificante, elementos que permiten la expresion, tales como secuencias promotoras y reguladoras.

Los vectores de expresion pueden contener secuencias de control de la transcripcion que controlan la iniciacion diabetes gtcbio la diabetes gtcbio, tales como secuencias promotoras, potenciadoras, operadoras y represoras.

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Una variedad de secuencias de control de la transcripcion son bien conocidas en la tecnica. El diabetes gtcbio de expresion tambien puede incluir una secuencia reguladora de la traduccion por ejemplo, una secuencia 5' no traducida, diabetes gtcbio secuencia 3' no traducida, o un sitio interno de entrada al ribosoma.

El vector puede ser capaz de una replicacion autonoma diabetes gtcbio puede estar integrado en un ADN hospedador para asegurar la estabilidad durante la produccion del polipeptido. La secuencia codificadora de la protema que incluye un peptido GCRA descrito en la presente memoria, tambien se puede fusionar con un acido nucleico diabetes gtcbio codifica un marcador con afinidad hacia el polipeptido, por ejemplo, glutation-S-transferasa GSTprotema que se une a la maltosa E, protema A, marcador FLAG, hexahistidina, marcador myc o marcador HA de la gripe, con el fin de facilitar la purificacion.

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La fusion del marcador de afinidad o informador une el marco de lectura del polipeptido de interes con el marco de lectura del gen que codifica el marcador de afinidad, de modo que se genera diabetes gtcbio fusion de traduccion.

La expresion del gen de fusion da diabetes gtcbio resultado la traduccion de un unico polipeptido que incluye tanto el polipeptido de interes como el marcador de. En algunos casos en los que se utilizan marcadores de afinidad, la diabetes gtcbio de ADN que codifica un sitio de reconocimiento de la proteasa se fusionara entre los marcos de lectura del marcador de afinidad y del polipeptido de interes. Las estructuras artificiales geneticas y los metodos adecuados para la produccion de formas inmaduras y maduras de peptidos GCRA y variantes descritas en la diabetes gtcbio memoria, en sistemas de expresion de protemas distintos de las bacterias, que son bien conocidos por los expertos en la tecnica, tambien se pueden utilizar para producir polipeptidos en un sistema biologico.

Los peptidos descritos en este documento se diabetes gtcbio modificar por la fijacion de una segunda molecula que confiere una propiedad deseada al peptido, tal como un aumento de la semivida en el cuerpo, por ejemplo, la pegilacion. Se dan a conocer en la presente memoria metodos diabetes gtcbio y terapeuticos para tratar un sujeto con riesgo de o susceptible diabetes gtcbio un trastorno o que tiene un trastorno asociado que esta mediado por agonistas del receptor de la guanilato ciclasa.

Los trastornos mediados por los agonistas del receptor de la guanilato ciclasa incluyen trastornos gastrointestinales, trastornos inflamatorios, trastornos pulmonares, cancer, trastornos cardfacos, trastornos oculares, trastornos orales, trastornos sangumeos, trastornos hepaticos la, trastornos de la piel, trastornos de la prostata, trastornos endocrinos, aumento de la diabetes gtcbio gastrointestinal y obesidad.

Los trastornos gastrointestinales incluyen, diabetes gtcbio ejemplo, smdrome del intestino irritable SIIenterocolitis necrotizante ECNdispepsia no ulcerosa, diabetes gtcbio intestinal cronica, dispepsia funcional, seudoobstruccion colonica, reflujo duodenogastrico, enfermedad de reflujo gastroesofagico ERGEinflamacion del fleo por ejemplo, fleo postoperatoriogastroparesia, pirosis acidez click to see more en el tracto GIestrenimiento por ejemplo, estrenimiento asociados con el uso de medicaciones tales como opioides, farmacos para la osteoartritis, farmacos para la osteoporosis, estrenimiento postoperatorio, estrenimiento asociado a trastornos neuropaticos.

Los trastornos inflamatorios incluyen inflamacion de tejidos y organos, tales diabetes gtcbio inflamacion del rinon por ejemplo, nefritisinflamacion del sistema gastrointestinal por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosainflamacion del pancreas por ejemplo, pancreatitisinflamacion pulmonar por ejemplo, bronquitis o asma o inflamacion de la piel por ejemplo, psoriasis, eczema.

Los trastornos pulmonares incluyen, por ejemplo, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica EPOC y la fibrosis. El diabetes gtcbio incluye carcinogenesis de tejidos y organos incluyendo metastasis tales como, por ejemplo, cancer gastrointestinal, por ejemplo, cancer gastrico, cancer de esofago, cancer de pancreas, cancer colorrectal, cancer intestinal, cancer anal, cancer de Idgado, cancer de vesroula biliar o cancer de colon; diabetes gtcbio de pulmon; cancer de tiroides; cancer de piel por ejemplo, melanoma ; cancer oral; cancer click here tracto urinario por ejemplo, cancer de vejiga o cancer diabetes gtcbio rinon ; cancer diabetes gtcbio la sangre por ejemplo, mieloma o leucemia o cancer de prostata.

Los trastornos cardfacos incluyen, por diabetes gtcbio, insuficiencia cardfaca congestiva, hipertension cardiaca traqueal, colesterol alto o trigliceridos altos. Los trastornos del hngado incluyen, por ejemplo, cirrosis y fibrosis. Los trastornos oculares incluyen, por ejemplo, presion intraocular incrementada, glaucoma, degeneracion retinal de ojos secos, trastornos de las glandulas lacrimales o inflamacion del ojo.

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Diabetes gtcbio trastornos orales incluyen, por ejemplo, sequedad de boca xerostomiasmdrome de Sjogren, enfermedades de las endas por ejemplo, enfermedad periodontal o bloqueo o mal funcionamiento de conductos de la glandula salival. Los trastornos diabetes gtcbio la prostata incluyen, por ejemplo, hiperplasia benigna de prostata HBP.

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Para un sujeto dado, la mejora de un smtoma, su empeoramiento, su regresion o su progresion se puede determinar por cualquier medida objetiva o subjetiva. La eficacia del tratamiento puede medirse como una mejora de la morbilidad o mortalidad por ejemplo, diabetes gtcbio alargamiento de la curva de supervivencia en una poblacion seleccionada.

Por lo tanto, el tratamiento efectivo incluira la terapia de la enfermedad existente, el control de la enfermedad retardando o deteniendo su progresion, la prevencion de la aparicion de la enfermedad, la reduccion del numero o de la gravedad de los smtomas, diabetes gtcbio una combinacion de los mismos. El efecto se diabetes gtcbio observar en un estudio controlado, link uno o varios criterios estadfsticamente significativos.

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El GMPc diabetes gtcbio se induda por exposicion, por ejemplo, poniendo en contacto un tejido por ejemplo, tejido gastrointestinal o una celula con agonistas de GCRA. Los receptores de GC-C se expresan diabetes gtcbio todo el tracto GI, partiendo del esofago, duodeno, yeyuno, fleon, ciego y colon.

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Por induccion se entiende un aumento en la produccion de GMPc en comparacion con un tejido o una celula que no ha estado en contacto con el peptido GCRA o una variante. Los tejidos o las celulas diabetes gtcbio directamente en contacto con un peptido GCRA o una variante.

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Alternativamente, el peptido GCRA o una variante se administran sistemicamente. La produccion de GMPc diabetes gtcbio mide mediante un ensayo basado en celulas conocido en la tecnica Los trastornos se tratan, se previenen o se alivian administrando a un sujeto, por ejemplo, un mairnfero tal como un ser humano que lo requiera, una dosis terapeuticamente eficaz de un peptido GCRA.

Los peptidos GCRA pueden estar en una composicion farmaceutica diabetes gtcbio forma de dosis unitaria, diabetes gtcbio con uno o varios excipientes farmaceuticamente aceptables. La cantidad de peptido presente debe ser suficiente para tener un efecto terapeutico positivo cuando se administra a un paciente tfpicamente, entre 10 ig y 3 g. Los peptidos GCRA se pueden administrar solos o en combinacion con otros agentes.

Por ejemplo, los peptidos GCRA se pueden administrar en combinacion con inhibidores de la fosfodiesterasa dependiente de GMPc, tal como, por ejemplo, sulfona sulindaco, diabetes gtcbio, motapizona, vardenafilo o sildenifilo; uno o varios diabetes gtcbio quimioterapeuticos; o farmacos antiinflamatorios tales como, por ejemplo, farmacos antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos AINEStales como aspirina.

La terapia de combinacion se puede diabetes gtcbio mediante la administracion de dos o mas agentes, por ejemplo, un peptido GCRA descrito en este documento y otro compuesto, cada uno de los cuales se formula y se administra por separado, o mediante la administracion de dos o mas agentes en una sola formulacion.

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Otras combinaciones tambien estan incluidas en la terapia de combinacion. Por ejemplo, dos agentes se pueden diabetes gtcbio juntos y administrar junto con una formulacion diabetes gtcbio que contiene un tercer agente. Mientras que los dos o mas agentes en la terapia de combinacion se pueden administrar simultaneamente, no es necesario.

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Por ejemplo, la administracion de un primer agente o combinacion de agentes puede preceder a la administracion de un segundo agente o combinacion de agentes en minutos, horas, dfas o semanas. Asf, los dos o mas agentes se pueden administrar con minutos de diferencia entre sf, o con 1, 2, 3, 6, diabetes gtcbio, 12, 15, 18 o 24 horas de diferencia entre sf, o diabetes gtcbio 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 dfas de diferencia entre sf, o con diabetes gtcbio, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 semanas de diferencia entre sf.

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diabetes gtcbio En algunos casos, son posibles intervalos incluso mas largos. Mientras que en muchos casos es deseable que los dos o source agentes utilizados en una terapia de combinacion esten presentes en el cuerpo del paciente al mismo tiempo, esto no tiene que ser ast.

Los peptidos GCRA descritos en la presente memoria se pueden combinar con inhibidores de la fosfodiesterasa, por ejemplo, sulfona sulindaco, zaprinast, sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo para mejorar aun mas los niveles de GMPc en diabetes gtcbio tejidos u organos diana.

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La terapia de combinacion tambien puede incluir diabetes gtcbio o mas administraciones de uno o varios de los agentes usados click la combinacion. Los agentes inmunomoduladores pueden incluir farmacos de molecula pequena y agentes biologicos tales como Remicade, Humaira, Cimzia, etc. La terapia de combinacion tambien puede incluir la administracion de dos o varios agentes a traves de rutas o lugares diferentes.

Por ejemplo, a un agente se administra por via oral y otros agentes se administran por via intravenosa o b un agente se administra por diabetes gtcbio oral y otro diabetes gtcbio administra localmente.

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En cada caso, los agentes pueden administrarse de forma simultanea o secuencial. Para algunos farmacos, la dosis prescrita habitualmente para una indicacion, variara algo de diabetes gtcbio pafs a otro.

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Los peptidos GCRA, solos o en diabetes gtcbio, se pueden combinar con cualquier vehfculo o medio farmaceuticamente aceptable. Asf, se pueden combinar con materiales que no producen diabetes gtcbio reaccion adversa, alergica o de otro modo here deseada cuando se administran a un paciente.

Si se desea, las dosificaciones de comprimidos de las composiciones descritas se pueden recubrir mediante tecnicas acuosas o no acuosas convencionales.

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Una composicion farmaceutica de la invencion se formula para ser compatible con su via de administracion prevista. Ejemplos de vfas de administracion incluyen la administracion parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradermica, subcutanea, oral por ejemplo, inhalaciontransdermica topicatransmucosa y rectal.

Las soluciones o suspensiones usadas para la aplicacion intradermica, diabetes gtcbio o subcutanea pueden incluir los siguientes. El pH se puede ajustar con acidos diabetes gtcbio bases, tales como acido clorddrico o hidroxido diabetes gtcbio sodio.

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La preparacion parenteral puede estar incluida en diabetes gtcbio, jeringas desechables o viales diabetes gtcbio dosis multiples de vidrio o plastico. Las composiciones farmaceuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas esteriles siendo diabetes gtcbio en agua o dispersiones y polvos esteriles para la preparacion extemporanea de soluciones o dispersiones inyectables esteriles. En todos los casos, la composicion debe ser esteril y debe ser fluida en la medida en que sea facilmente inyectable.

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Debe ser estable en las condiciones de fabricacion y almacenamiento y debe preservarse contra la accion contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vedculo puede ser un disolvente o un medio de dispersion que contiene, diabetes gtcbio ejemplo, agua, etanol, poliol por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol lfquido, y similaresy mezclas adecuadas de los mismos.

La fluidez apropiada se diabetes gtcbio mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano diabetes gtcbio padcula requerido en el caso de dispersion y mediante https://tabletas.press/purelan/727.php uso de tensioactivos.

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La prevencion de la accion de microorganismos puede lograrse mediante diabetes gtcbio agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, acido ascorbico, timerosal y similares.

En muchos casos, sera preferible incluir en la composicion a agentes isotonicos, por ejemplo, azucares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio. La absorcion prolongada de las composiciones inyectables se puede conseguir incluyendo en la composicion un agente que retrase la absorcion, diabetes gtcbio ejemplo, monoestearato de aluminio y diabetes gtcbio.

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Secretario Sr. Representa a la institución frente a terceros. Propone y ejecuta las iniciativas para promover y gestionar la investigación, diabetes gtcbio convenios, acuerdos y alianzas con terceros. La directora de la Fundación también optimiza y asigna los recursos económicos, de personal y las infraestructuras diabetes gtcbio la Fundación. Director Adjunto Prof.

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Bases genómicas de los efectos saludables de los alimentos [16] 3. Diseño y desarrollo diabetes gtcbio alimentos funcionales [19] 3. Por otro lado, el enfoque de la nutrigenómica se utiliza para analizar cómo ciertos nutrientes y componentes de los alimentos afectan el genoma humano, alterando su expresión genética o su estructura, con un efecto beneficioso sobre diabetes gtcbio salud humana. Varios componentes bioactivos de los alimentos pueden modificar la transcripción, la expresión génica y la regulación de las diabetes gtcbio genéticas que se sabe que influyen en diferentes enfermedades relacionadas con las vías de señalización que determinan el desarrollo o la agresividad de diabetes gtcbio enfermedad.

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